男 1968年8月出生 博士 中共党员。1992年至今在广西医科大学口腔医院工作，教授，科室主任，硕士研究生导师。自1992年参加工作以来，一直从事口腔颌面外科的教学、科研以及临床工作。其中1994年至1997年在广西医科大学口腔系口腔颌面外科专业攻读硕士学位，研究课题是恶性肿瘤淋巴道转移化疗的研究。1997年至2000年在华西医科大学口腔医学院攻读博士学位，研究课题是淋巴管内皮细胞生长因子与恶性肿瘤淋巴道转移机理的研究

          在临床工作中，坚持为人民服务的宗旨，对病人一视同仁，多次拒收红包。工作认真负责，对待病人态度好，多次获得病人表扬，无医疗差错事故。在临床操作技能、诊断、治疗等方面有较深造诣。积极创新，对自己掌握的技术不保守，热心向下级医生传授自己的心得体会。擅长口腔颌面外科的各种手术操作。门诊治疗方面，擅长口腔内、外、修复科的综合治疗以及序列治疗。获得2003、2004年度优秀职工，优秀党员。

　　在教学工作中，无论是本科生、专科生、研究生以及进修生，都能做到勤勤恳恳，认真备课，虚心向其他教师请教教学经验；钻研先进的教学措施，革新教学手段，与科室同事进行了专业教学的改革试验，获得学生好评。认真带教，讲课内容翔实，生动风趣，深得学生好评。2002年开始招收硕士研究生，目前在培研究生2人。2002年度被评为广西医科大学十大杰出青年教师。2002年获得国家留学基金资助，赴芬兰访问学者一年。2004年十佳青年学术研究标兵,卫生厅科研先进个人。

         在口腔颌面外科的科研工作中，有敏锐的创新意识，积极追踪国际科技前沿，勤奋钻研，勇于开拓。主持国家自然科学基金2项，省级课题2项。发表论文10篇。经费约60万元。

4、多药耐药基因（mutidrug resistance,MDR）和多药耐药相关蛋白（mutidrug resistance-associated protein,MRP）基因耐药表型是头颈癌等肿瘤最重要的细胞防御机制。头颈癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，口腔癌占全身恶性肿瘤的1.9%~3.5%,居头颈恶性肿瘤的第二位，仅次于鼻咽癌。目前，治疗仍然以综合治疗最为有效。其中放疗是治疗的重要手段，也是必不可少的。临床上发现有的患者对放疗不敏感，有的患者在放疗后对后续的治疗不敏感。因此严重影响了肿瘤的根治及增加了复发或转移的发生率。这种对放疗不敏感的主要原因在于癌细胞的内在性或获得性的耐药性，这种耐药性不仅对于放疗，而且对于化疗的不敏感也与之密切相关，不过由于有相同的分子机制，也称之为耐药性。2002开始，在学校博士启动基金的资助下，进行多药耐药基因MDR1/MRP反义寡核苷酸逆转舌癌细胞放疗耐药性的研究。我们首先利用人舌癌细胞株Tca8113建立起一定剂量下的耐放疗细胞株，然后我们利用ANOS的作用特点，设计了特异针对MDR1和MRP基因的反义寡核苷酸，利用目前先进的脂质体Lipofectamine作为载体，转染我们建立的耐放疗细胞株，通过实验，达到了降低该耐放疗细胞株的耐药性的目的。这一方法的成功为其过渡到临床提供可靠的依据，并且为临床治疗创造一种新的基因治疗方法：结合目前放、化疗的新模式，同时为肿瘤的复发和转移的预防和治疗开辟一条崭新的途径。该研究培养的硕士研究论文获得了学校优秀硕士论文。

03年开始国家自然科学基金RNA 干扰抑制口腔癌VEGF表达的实验研究。已结题，通过小分子RNA干扰，成功地抑制了口腔癌VEGF的表达，为通过抑制肿瘤血管生成，靶向治疗口腔癌提供了理论依据，为下一步应用于临床打下坚实的基础。

一、世界恶性肿瘤的现状
        肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病，据世界卫生组织调查表明，全球肿瘤患者比例约占6.89‰，而每年新增肿瘤患者为1.78‰，生存数近4000万人。
        1996年全球58亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，占总死亡人数的近12%。另有新诊癌症患者1000余万人，估计癌症患者数4000余万人。
        在西方发达国家，常见肿瘤依次为：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌。
        随着科学的进步，以及检测手段和治疗技术的完善，使肿瘤得以早发现、早治疗，存活率不断提高。与此同时，总体存活率得到了增长。最新报道，美国2002年癌症的死亡率已呈现平稳下降的趋势。

二、我国恶性肿瘤的现状
         （1）我国城乡地区居民肿瘤患病率分析   
         近三十年来，我国癌症发病率持续上升，也有少数肿瘤的发生率较稳定或下降。1973年至1975年，我国因恶性肿瘤死亡的人数占全国总死亡人数的比例为12.6%，20世纪90年代为17.9%。国家卫生部统计资料表明，目前全国恶性肿瘤患病率达到1.15～1.27‰，良性肿瘤患病率达到0.93‰。发病率较高的恶性肿瘤的种类也有所变化。20世纪50年代至60年代，胃癌、食管癌、宫颈癌的发病率最高。近几年，宫颈癌、鼻咽癌及食管癌的发病率都有所下降，其中宫颈癌的发病率下降幅度最明显，下降了60%。目前，在大、中城市里，肺癌、乳腺癌发病率最高，在农村地区仍然是胃癌、食管癌的发病率最高。
        （2）我国肿瘤疾病谱的变化   
        国家卫生部统计资料表明，我国恶性肿瘤全国患病率达到1.15‰，以全国总人口为基数，1998年我国恶性肿瘤患者约有148.5万左右，2001年我国恶性肿瘤患者约有145～160万人。
        我国常见肿瘤依次是胃癌、肝癌、肺癌和食管癌，其前五位占总体的74.34%，每年接受放、化疗患者数约为100多万人。   
        从肿瘤死亡率看，目前在各种癌症中死亡率最高的是胃癌、肝癌、肺癌及食管癌。每年死于这四种恶性肿瘤的患者人数约占全部癌症患者死亡人数的70%左右。每年全国肿瘤死亡人数约有154万人左右，城市死亡率略高于农村死亡率。这与全国212.7万新增患者（新诊率）相比有近60万的落差，今后我国每年的现有肿瘤患者人群正以每年约60万人的速度膨胀。

三、我国抗肿瘤药市场分析
        （1）概况
        我国抗肿瘤药物的研究开发始于50年代末期，60年代初已有生产品种。目前我国抗肿瘤药物的开发已从无到有，从少品种而发展到系列化生产。30多年来，特别是近10年来，我国抗肿瘤药物的开发取得令人瞩目的成就。目前，我国抗肿瘤药物生产企业已发展到近百家，其中主要原料药厂20多家，制剂厂和中药厂有60多家。迄今为止，我国抗肿瘤药物已发展到7大类，160多个品种。其中烷化剂类有环磷酰胺、氮芥、噻替派等30多个品种；抗生素类有阿霉素（多柔比星）、丝裂霉素、争光霉素、正定霉素等20多种；植物类（天然类）药有长春新碱、秋水仙碱、喜树碱、紫杉醇、绿舒筋、复方醋酸棉酚等40多种；抗代谢类药有硫嘌呤唑、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等20多种；杂类有丙脒腙、甲苄肼、门冬酰胺酶等13种以及激素类10多种和辅助类药近10种。
        目前国际上公认疗效较好的常用抗肿瘤药物有50-60种，我国大多数具有生产能力。WHO组织公布的常用抗肿瘤药物49个，我国能生产的就达40种以上，占86%以上。目前我国年生产抗肿瘤药物30多吨，主要分布在上海、江苏、浙江、山东等地。但远远不能满足临床日益增长的需要，还要依赖进口来弥补国内的不足，故开发生产抗肿瘤药物市场潜力巨大。在这几类常用抗癌药物中，最具特色的是植物类（天然类）药，特别是由于近年来国际上对该类药物研究开发的高潮不断，更加加速了该类用药水平的不断提高，像紫杉醇、喜树碱衍生物等新品种上市以来，由于确切的疗效和较小的毒副作用，越来越受到临床医生和肿瘤患者的青睐，该类用药在肿瘤大家族中已经确立了不可替代的地位。

        （2）我国抗肿瘤药物医院市场趋势分析   
         近几年，我国抗肿瘤用药市场得到长足发展，用药市场规模不断扩大，2002年市场规模较1999年翻一番，达到70亿元人民币，每年的用药金额增长速度均在25%以上，其中2001年的增长速度高达50%以上。虽然2002年增长率较2001年明显下降，但预计今后几年仍有较好的发展。
        （3）我国抗肿瘤药物医院市场各类别用药状况   
        近几年来，植物生物碱和其它天然药这一类别一直是抗肿瘤用药的领先类别，市场份额（金额百分比）从1999年的39.1%上升到2001年的39.23%，2002年继续稳步增长达43.99%。细胞毒素类抗生素和相关物质近年来的市场份额均在20%左右，从2001年的23.01%下降到2002年的18.05%，市场处于稳定阶段。

1. 五大抗肿瘤药的市场份额 
   我国抗肿瘤药物医院市场各类别用药市场份额及增长率
   药品类别                                            2001年          同比           2002年      同比

             植物生物碱和其它天然药                39.23%      17.44%         43.99%      39.52%
             细胞毒素类抗生素和相关物质        23.01%      25.74%         18.05%       -2.38%
             其它抗肿瘤药                                    13.75%      11.72%         15.30%      38.52%
             抗代谢药                                            18.27%      64.03%         19.23%      30.93%
             烷化剂类                                              5.75%      55.55%           3.43%     -25.81%
             总计                                                 100.00%      26.84%       100.00%      24.42%

         2.    销售前10位的抗肿瘤药

            销售前10位的抗肿瘤药       排名              品  种                             2002年市场份额

                                                              1               紫杉醇                                     17.16%

                                                              2         表柔比星（表阿霉素）                 9.08%     

                                                              3              奥沙利铂                                    7.39%

                                                              4            异长春花碱                                  5.94%
                                                              5               吉西他滨                                   5.17%    
                                                              6        吡柔比星（吡喃阿霉素）              4.42%   
                                                              7             羟基喜树碱                                 4.13%
                                                              8           a-甘露聚糖肽                               3.16%
                                                              9              卡培他滨                                    3.06%
                                                           10                 榄香烯                                      2.75%

                注：2002年肿瘤用药总金额为：15.22亿元。

四、抗肿瘤药的未来
        目前抗癌药物占全球药品市场总销售额的4.5%，所占份额虽小于其它大类药，据国外信息刊物公布的数字，世界抗肿瘤药物市场的年均增长率达12%以上。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（目前销售额为10亿美元左右）外，还有吉西他宾（Ｇｅｍｃｉｔａｒｂｉｎ）、拓朴替康（Ｔａｐｏｔｅｃａｎ）和多西紫杉（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）。后三种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，三年后可望超过10亿美元。这三种药治疗发病率较高的肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌和前列腺癌均有出色表现，目前尚无更好的其他药物可替代，是很有发展前途的产品。　
        据国外报道，目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程药品（合抗癌疫苗）外，西方国家正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：
          ①抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、ＴＳ抑制剂、多位点抗叶酸代谢药、ＧＡＲＴ和ＡＶＣＡＲＴ抑制剂等。
          ②作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇（可抑制微管蛋白的合成）和作用于微丝合成的新型抗癌药（主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产）。
         ③法尼基转移酶抑制剂。
         ④拓朴异构酶抑制剂如喜树碱及其系列衍生物依托泊甙、柔红霉素等。
         ⑤还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）调节剂。
         ⑥肿瘤细胞表面受体功能抑制剂。
         ⑦核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”。
         ⑧基质金属蛋白酶抑制剂。　　
         抗癌药物市场一般是指销售用于治疗5种主要类型的癌症（乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌，卵巢癌和前列腺癌）的药物。在7个主要的医药市场中，大多数癌症的发生率正在升高。然而，5个主要的治疗癌症的药物增长是受人口转换的驱动，而不是该疾病发展危险的增加。乳腺癌目前是最流行的癌症，其后分别为前列腺癌，结肠直肠癌，肺癌和卵巢癌。
        在2000-2005年期间，化合物上市的最大机会是在胰腺癌和肺癌的适应症上。据决策资源公司估计，血管生成抑制剂市场在2004年和2010年将分别达到5.3亿和64亿美元。基质金属酶抑制剂和信号转导抑制剂市场2004年将达27亿美元。2010年整个抗癌药物市场将超过120亿美元。用于癌症治疗的单克隆抗体治疗药在今后几年将在世界七个主要市场具有惊人的增长。
        报告指出，预期在这些市场的销售额将从1998年的4.99亿美元增至2008年的44亿美元。这些产品现在的主要靶向为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、直结肠癌急性白血病和非何杰金氏淋巴癌。另外，ＤＲ公司也提出了一份对这些市场的急性白血病治疗药物前景的研究报告，预计到2008年全球急性白血病治疗药物总销售额将接近15亿美元，年增长率为16%。
        抗肿瘤用植物药是抗肿瘤用药的主体，占41%的市场份额，这与这类药的毒副作用相对较小有关。从上世纪90年代上市的抗肿瘤药中，除米托葸醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药(含人体免疫剂)均为天然草药中提取的成分。浙江康莱特药业有限公司生产的康莱特注射液（薏苡仁油）就是一个典型代表，己获美国FDA审评批准，作为处方药在美国新药临床试验医院开始为期4个月的人体临床试验。今后几年中国市场上很可能涌现出一大批类似的新型天然类抗肿瘤药物。现已证实中药抗肿瘤活性成分有莪术油、华蟾素、黄芪多糖、冬虫夏草多糖、绿茶素、苦参碱、紫苏油、云芝多糖、枸杞多糖、大蒜素等。预计天然抗肿瘤药将成为今后抗肿瘤药物市场上的主角。

　　除抗肿瘤用药以外，抗肿瘤辅助用药也占有较大的市场份额，主要为免疫刺激剂和免疫抑制剂。在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，生物工程药品则占有很重要的地位，如重组粒细跑集落刺激因子和干扰素。随着人类基因组计划的完成和基因生物研究的迅速发展，人类对肿瘤发病机理及其相关生物特性的更多了解和把握、癌细胞更多、更稳定的特异性抗原的发现以及生物芯片等基因检测工具的推广应用所带来的个体特异化的抗肿瘤治疗方法，将使血管生成抑制剂、癌疫苗、基因治疗、新单克隆抗体药物成为以后肿瘤治疗的主要趋势。
        抗肿瘤用药市场将不断扩大。据相关报告显示，中国抗肿瘤用药市场目前仍呈不断扩大的趋势。据有关部门对上海、北京、广州、沈阳等14个城市200多家医院抗肿瘤用药金额的统计，1999年、2001年、2002年上述区域各医院抗肿瘤用药的金额均持续上升，平均上升幅度在20%以上。有关研究表明，1999年国内抗肿瘤药物市场规模为60.3亿元，2001年为70.2亿元，2002年为82.13亿元，市场规模增长明显。
         国家行业部门统计表明，近几年我国重点城市典型医院抗肿瘤用药金额呈上升趋势，2002年同比增长14.64%，已达15.22亿元，市场规模增长明显。据中国医药商业协会报道，2001年抗恶性肿瘤药品占3.35%，从不同角度分析，比上一年增长了17～20%。
         从国家食品药品监督管理局2002年到2003年上半年对全国十几个大城市的主要医药公司的调查来看，抗肿瘤药物销售量占总体药品销售量比例稳步上升，2002年第二季度所占比例为0.94%，2003年同季度上升为1.05%，同比增长11.7%；抗肿瘤药物销售额占总体医药市场比例虽然各季度起伏较大，但总体上仍呈上升趋势。预计2003年中国抗肿瘤药物的销售金额将达到10.19亿美元，而2004年该数字将上升至11.98亿美元，2005年全国抗肿瘤药物市场销售将达到16.96亿美元。   
         未来几年内，对发病率高的胃癌、肝癌、肺癌和食管癌等，其对症治疗药物以及新型抗癌药物将成为医药市场上的新热点。目前对急性白血病的治疗还没有理想的药物，临床对该病还束手无策，其用药有待进一步研究开发。

    “两个一工程”是于鼎高技术有限责任公司拟在北京亦庄北京经济技术开发区内开发建设的一个生物工程项目。是一个产权式民营生物医药研究开发（孵化）基地，一所推广运用新兴技术的肿瘤医院的总称。

    “两个一工程”打造的是一条以产权式民营生物医药研究开发（孵化）基地为先导，推广运用新兴技术的肿瘤医院为终端的“产学研用”的有机产业链。按产权入股制形式进行运作，以技术、厂房、土地、资金形式进行参股，打造生物工程项目的产业化基础，使产品产业化得以顺利进行，并直接迈进实际应用的终端。

    恶性肿瘤的淋巴道转移是一个复杂的过程，其机理目前仍有许多需要研究的不明之处。各种研究表明，恶性肿瘤原发灶内无淋巴管分布，而肿瘤周围有淋巴管的增生，以及形态的改变，这种数量及形态的改变为肿瘤进入淋巴管提供了大量的便利通道；例如：有淋巴结转移的舌癌癌周淋巴管、毛细淋巴管的面积、管径及面数密度明显高于无转移组，有显著性差异。但是，这种淋巴管增生的机理众说纷纭，仍无定论。VEGF-C作为一种有确定的淋巴管生成作用的内皮细胞生长因子，其特异受体VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，通过受体磷酸化，作用于淋巴管内皮细胞，导致了淋巴管数量的增多及管腔的增大。可以设想在肿瘤的淋巴管生成方面，VEGF-C可能也有类似的作用，但是目前并无实验的证实。因此，本研究在国内外学者研究的基础上，以口腔癌为研究对象，在国内外首次进行了VEGF-C及其受体与癌周淋巴管生成及淋巴道转移关系的研究。采用RT-PCR、免疫组织化学检测VEGF-C及其受体的蛋白及基因表达；酶组织化学法进行组织的淋巴管、血管区别染色，在此基础上结合自动图像分析系统进行形态计量学研究。

    通过观察VEGF-C在正常口腔粘膜、白斑及鳞癌等组织中的表达。我们发现在正常及病变上皮组织中皆有VEGF-C的表达，有些血管及淋巴管也有表达。鳞癌周围组织表达明显高于正常口腔粘膜及白斑；鳞癌VEGF-C表达与病理分级、淋巴结转移密切相关，与临床分期无关。我们认为VEGF-C对鳞癌的生长及转移有促进作用，有望作为检测淋巴道转移及判断预后的指标之一。

我们发现其受体VEGFR-3主要表达定位在淋巴管，在正常及病变上皮组织中也有少量表达，与5’-Nase酶组化淋巴管染色相比，特异性稍差。口腔癌VEGF-C表达阳性之VEGFR-3染色淋巴管数目比阴性增多；淋巴结转移比无转移增多；鳞癌比正常粘膜、白斑增多；与T分期或病理分级无关。因此认为VEGF-C表达的增高，通过其受体VEGFR-3，导致了淋巴管的增生，这种增生在肿瘤情况下很可能导致了淋巴道转移的增加。

进一步的研究发现：口腔鳞癌癌周酶组化染色淋巴管管腔面积(Area)、管径(Diameter)、总体淋巴管面数密度(TNa)以及开放淋巴管面数密度(ONa)均高于正常组织；而且转移组Area、Diameter及TNa高于无转移组；但是ONa无差异。VEGF-C的表达阳性的Area、Diameter及TNa明显大于阴性者，差异有显著性； ONa虽然阳性比阴性增加，但是两者无差异。我们认为癌周淋巴管较正常组织管腔增大、数目增加；VEGF-C表达的增高，通过其受体VEGFR-3，导致了淋巴管的增生，包括管腔增大及数目增加；这种变化导致了淋巴道转移的增加。

通过比较在正常口腔粘膜及鳞癌组织中血管、淋巴管体视学参数与VEGF-C表达及各临床病理指标间关系。结果发现：VEGF-C表达阳性的淋巴管TNa明显高于阴性；而VEGF-C表达阳性血管Tna虽然稍微高于阴性，但是差异无统计学意义。鳞癌比正常组织血管、淋巴管密度均有增加。有淋巴结转移比无淋巴结转移血管、淋巴管密度均有明显增加。提示VEGF-C主要介导了癌周淋巴管的增生，对血管增生有一定的影响；血管、淋巴管密度的同时增加可能与VEGF、VEGF-C及其受体的协同表达有一定的关系。

通过观察急性炎症动物模型及人慢性炎症组织与癌周VEGF-C的表达及淋巴管变化，发现不同时期（周）急性炎症与正常对照相比，TNa无统计学差异，ONa有明显增加，不同时期间无统计学差异。慢性炎症TNa、ONa与正常组织相比增加，均有统计学差异；与癌周相比，无统计学差异。因此，急慢性炎症的淋巴管变化机制有所不同，VEGF-C介导了慢性炎症淋巴管的增生，这种机制可能与癌周的淋巴管增生机制相同；急性炎症没有明显的淋巴管增生，也没有明显的VEGF-C表达增高，管腔开放仅是适应功能的改变。

一、背景

毫微粒（Nanoparticles，NP）系利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒，直径在10～1000nm之间。NP作为药物载体的研究始于本世纪70年代中期，与脂质体相比，制备容易，载药量大，在贮存期间稳定性好，可制成冷干粉未保存，有的还可以高压灭菌，用作缓释，靶向注射剂或用于保护药物，业已成为近年来胶体微粒制剂研究领域的热门课题。但是，也应该看到，NP在生物相容性，毒性及载药量等方面仍不能满足临床用药的需要。     

在我们进行可控多孔玻璃微粒靶向控释抗肿瘤复方制剂研究中，为提高多孔玻璃微粒对药物的吸附选择性能，进行微粒表面改性试验时，我们观察到某些高分子化合物与某些药物会发生化学反应，通过资料检索、研究分析，发现在此基础上利用物理凝聚法可以将药物制备成当今世界靶向微粒制剂的热门——固脂毫微粒（solid  lipid nanoparticles，SLN），其中固脂化合物为生物相容性好。毒性低的物质，主要为一些天然或内源性化合物，可从根本上克服NP存在的不足，为NP的研究开辟了全新的思路。固脂毫微粒的研究目前在国内尚未见报道，且以物理凝聚法成功地制备了固脂毫微粒，丰富了胶体制剂的研究内容。

肝癌的靶向治疗方法很多，但至今仍无突破性进展；而淋巴化疗在国内外均研究不多，在日美有少量报道。以往的研究都是采用水溶性的药物淋巴管穿刺灌注，毒副作用大、难以推广应用的药物。目前无论在靶向性、缓/控释性、药物的稳定性，携带药物的能力，治疗的有效性、使用的简易性、安全性等方面仍无理想的药物载体及制剂，更无面市的成品药。今后的发展趋势是找到在以上几方面较理想的载体或药物制剂，尤其是应用先进的靶向控释技术，争取减少以至取消淋巴清扫手术，以提高患者的生存率及生存质量。

二、成果

我们首次用物理凝聚法成功地将常规化疗药制备成新型固脂毫微粒。固脂毫微粒具有含药量高，稳定性，生物相容性好及毒性低等优点，便于制备和灭菌，避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。在此基础上，通过均匀设计法，优化了固脂毫微粒的制备工艺，使其外观、再分散性及粒径等指标均优于传统胶体微粒制剂。

    在初步靶向性研究中，以小鼠作为模型动物，通过静脉给药途径，从小鼠体内分布研究发现，小鼠肝脏中药物浓度平均升高了一倍以上，同时还可以发现样品组其它组织中的药物浓度明显低于对照组，说明药物主要集中于肝脏，具有明显的肝靶向性。同时，通过改变给药途径，我们发现本制剂还具有明显的淋巴靶向性。

   三、结论

     该成果可望开发出适用于肝癌和有淋巴转移倾向的恶性肿瘤治疗的新型制剂，具有广阔的市场前景，新型制剂具有明显的肝癌和淋巴靶向作用，可减少药物剂量及用药次数，使用简便，尤其具有理想的生物降解性，可望进一步降低全身毒副作用。易于长期保存，成本低，便于在基层推广。具有很强的国内外两个市场竞争力。

一、背景

毫微粒（Nanoparticles，NP）系利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒，直径在10～1000nm之间。NP作为药物载体的研究始于本世纪70年代中期，与脂质体相比，制备容易，载药量大，在贮存期间稳定性好，可制成冷干粉未保存，有的还可以高压灭菌，用作缓释，靶向注射剂或用于保护药物，业已成为近年来胶体微粒制剂研究领域的热门课题。但是，也应该看到，NP在生物相容性，毒性及载药量等方面仍不能满足临床用药的需要。     

在我们进行可控多孔玻璃微粒靶向控释抗肿瘤复方制剂研究中，为提高多孔玻璃微粒对药物的吸附选择性能，进行微粒表面改性试验时，我们观察到某些高分子化合物与某些药物会发生化学反应，通过资料检索、研究分析，发现在此基础上利用物理凝聚法可以将药物制备成当今世界靶向微粒制剂的热门——固脂毫微粒（solid  lipid nanoparticles，SLN），其中固脂化合物为生物相容性好。毒性低的物质，主要为一些天然或内源性化合物，可从根本上克服NP存在的不足，为NP的研究开辟了全新的思路。固脂毫微粒的研究目前在国内尚未见报道，且以物理凝聚法成功地制备了固脂毫微粒，丰富了胶体制剂的研究内容。

肝癌的靶向治疗方法很多，但至今仍无突破性进展；而淋巴化疗在国内外均研究不多，在日美有少量报道。以往的研究都是采用水溶性的药物淋巴管穿刺灌注，毒副作用大、难以推广应用的药物。目前无论在靶向性、缓/控释性、药物的稳定性，携带药物的能力，治疗的有效性、使用的简易性、安全性等方面仍无理想的药物载体及制剂，更无面市的成品药。今后的发展趋势是找到在以上几方面较理想的载体或药物制剂，尤其是应用先进的靶向控释技术，争取减少以至取消淋巴清扫手术，以提高患者的生存率及生存质量。

二、成果

我们首次用物理凝聚法成功地将常规化疗药制备成新型固脂毫微粒。固脂毫微粒具有含药量高，稳定性，生物相容性好及毒性低等优点，便于制备和灭菌，避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。在此基础上，通过均匀设计法，优化了固脂毫微粒的制备工艺，使其外观、再分散性及粒径等指标均优于传统胶体微粒制剂。

    在初步靶向性研究中，以小鼠作为模型动物，通过静脉给药途径，从小鼠体内分布研究发现，小鼠肝脏中药物浓度平均升高了一倍以上，同时还可以发现样品组其它组织中的药物浓度明显低于对照组，说明药物主要集中于肝脏，具有明显的肝靶向性。同时，通过改变给药途径，我们发现本制剂还具有明显的淋巴靶向性。

   三、结论

     该成果可望开发出适用于肝癌和有淋巴转移倾向的恶性肿瘤治疗的新型制剂，具有广阔的市场前景，新型制剂具有明显的肝癌和淋巴靶向作用，可减少药物剂量及用药次数，使用简便，尤其具有理想的生物降解性，可望进一步降低全身毒副作用。易于长期保存，成本低，便于在基层推广。具有很强的国内外两个市场竞争力。

[摘要] 目的：检测新型缓释剂载体多孔玻璃微粒（Porous Glass Particles，PGP）携带化疗药物局部注射的缓释及靶向淋巴系统能力。方法 比较大鼠舌粘膜下注射吸附平阳霉素(PYM)的PGP水溶液（PYM－PGP），PYM水溶液（PYM－SOL），以及静脉注射PYM水溶液（PYM－SOL-iv）不同时间段舌注射局部及周围组织、颌下淋巴结、血浆PYM浓度。结果 在舌部和颌下淋巴结组织PYM－PGP组PYM浓度，持续时间明显高于PYM－SOL组，PYM－SOL-iv组，而血浆中PYM－PGP组PYM浓度，持续时间明显低于PYM－SOL组，PYM－SOL-iv组。结论 PGP吸附PYM局部注射做为一种口腔淋巴化疗的新手段，可望提高疗效，减少用药量和毒副作用，达到对原发灶和淋巴转移双重治疗的目的。
关键词：多孔玻璃微粒 平阳霉素 淋巴化疗 
 

早在 50—60年代。国外就开始了烟酸的工业化生产。近年来又有了新的发展。目前，瑞士、美国、日本、印度、西班牙、法国、比利时、德国等国家都有烟酸的生产装置。

美国是世界上烟酸消耗水平最高的国家，其每年的消费量约占世界总量的50％，其中80％用作饲料添加剂、20％用于医药和食品添加剂，由于其国内生产能力有限，每年都要进口一大批，以满足国内各行业生产的需要。

    世界烟酸的消费分配比例为：饲料添加剂 40—50％，食品添加剂 25—30% ，医药和其它20—25% 。

目前，我国还没有大规模生产烟酸的厂家，只有医药厂自行配套少量生产作医药中间体，生产能力约为 800吨/年。但年产量不足350吨、而且绝大部分都是医药级产品。饲料级产品供矛盾突出、每年都要进口一定数量来弥补市场供应的不足。生产厂家主要有：北京第二制药厂、南京制药厂、上海试剂二厂、广州制药三厂、太原制药厂、厦门制药二厂、河北制药厂等。   

烟酸的应用

    烟酸作为一种重要的有机化工原料，具有广泛的用途。

    1  在医药方面的应用

    烟酸是维生素 B系列的重要药品，在体内会参与蛋白质结合形成辅酶 I(NAD)和辅酶 B(NADP)，参与抗体的氧化与还原反应。

    烟酸作为药品，可防治皮肤病和类似的维生素缺乏症，具有扩张血管的作用，用于医治未梢神经血管痉孪、动脉硬化等病症。烟酸还可以作为医药中间体，用于合成具有重要医药用途的多种酰胺类和酯类药物，如烟酰胺可用于治疗肠胃病，烟酸羟甲胺是保肝利胆抑菌的良药，烟酰苯甲胺作为高效灭螺药物，可用于防治血吸虫病；烟酸与三羟甲基甲胺可合成用于治疗循环系统失调、维生素 B缺乏症、舌炎、高血压等病的药物；烟酸和二乙胺合成的尼克刹米是中枢神经兴奋药，用于治疗中枢性呼吸及循环系统衰竭症；烟酸与醇反应生成的烟酸肌醇酯、灭脂灵，是治疗高血脂症、冠心病、偏头痛、未梢血管障碍性疾病等的药物。

    2  在食品和饲料方面的应用

    烟酸是人和动物生长发育不可缺少的食品饲料添加剂。

    烟酸可由肠内细菌合成、也可由体内的色氨酸生成、一般不易引起缺乏症。但以玉米之类不含烟酸的食品或含烟酸代谢拮抗物质的食品为主食时，易发生烟酸缺乏症而导致粗皮肤病，因此，烟酸被广泛用作糕点、乳制品、玉米粉等的添加剂；烟酸还可与维生素合用，代替部分亚硝酸盐作为肉类制品的去味剂或保色剂，此外，烟酸还可以作为蔬菜的保鲜剂。

烟酸是构成重要辅酶 I(NAD)和辅酶 B(NADP)的直接前体，若动物得不到足够的烟酸，便不能制造出足够的辅酶，从而影响碳水化合物、脂肪、蛋白质的吸收和能量供应。由于谷物饲料中，有很大一部分烟酸是以结合形式存在的，因此不能直接被动物吸收，所以，目前世界上普遍采用的方法是在饲料中添加人工合成的烟酸。通过饲料喂养试验证明，人工合成的烟酸可以百分之百地被动物吸收利用，因而，添加极少量的烟酸(如仔猪为32—60mg／kg)，在短期内就能取得明显的增重效果。根据我国饲养业的情况，我国添加烟酸的标准是：每公斤猪饲料(干基)添加量为9—24mg，每公斤鸡饲料(干基)添加量为10—27mg。

    3  在其它方面的应用

    烟酸在染料工业方面，可以用作多种活性染料和偶氮染料的中间体；在日用化学品方面，可用作头发生长促进剂、染发助剂；此外，烟酸还可作为缓蚀抑制剂、无氰电镀助剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂，也可作为对光敏感的合成树脂的光稳定剂、 PVC塑料的热稳定剂、丙烯酰胺聚合物的链转移剂等。

烟酸的开发利用前景

    近年来，随着我国国民经济的快速发展，饲料和食品行业对烟酸的需求量急剧增加。截止到1993年底，全国混合饲料的产量巳达3900多万吨，1995年的产量预计将突破5000万吨。根据烟酸在饲料中的添加标准推算，目前我国饲料工业烟酸的需要量每年在750吨左右。根据饲料工业的发展规划，2000年我国饲料的产量将在目前的基础上翻一番，因此,届时烟酸的需要量将达到1500吨左右，再加上烟酸在食品和医药等方面的应用，我国烟酸在2000年的总需要量将达到2000吨，而目前我国的生产能力远远不能满足实际需要。大部分产品还得靠进口解决，因此，发展我国的烟酸生产势在必行，前景广阔。

烟酸常用的生产方法有试剂氧化法、氨氧化法、气相氧化法、电解氧化法、生物氧化法和吡啶羟基化法等。这些方法存在以下缺点：三废污染也比较严重，设备投资大，难于实现工业化等等。而我们的环保型烟酸生产新工艺却很好地解决了这些问题。

为此，开展该工艺研究的前期（小试）需要资金约200万元。

                             本公司研究进展

从本研究开展至今，经过前期准备工作，收集资料，购置实验设备、仪器、工具，订购原材料和电解电源，加工电解槽。从事本研究预实验，预实验主要对本工艺电化学参数进行摸底，找出参加反应各物质的电化学参数曲线。现在已从实验中得出烟酸（实验室产品），用烟酸定性分析法和熔点测定法均已证明是烟酸。

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